ในค.ศ. 1582 โอดะ โนบูนางะ ถูกลอบสังหารที่วัดฮนโน โดยอาเกจิ มิตสึฮิเดะ ในเวลานั้นอิเอยาซุพำนักอยู่ที่บริเวณใกล้กับเมืองโอซากะในปัจจุบัน พร้อมกับกำลังพลเพียงน้อยนิด เกรงว่าตนจะถูกลอบสังหารจึงได้เดินทางอย่างหลบซ่อนกลับไปยังปราสาทโอกาซากิ เมื่อถึงแคว้นของตนแล้วก็ได้ทราบข่าวว่า ฮาจิบะ ฮิเดโยชิ (羽柴秀吉 ภายหลังคือ โทโยโตมิ ฮิเดโยชิ) ได้ทำการสังหารอาเกจิ มิตสึฮิเดะ ไปเสียแล้ว และได้ทำการยึดอำนาจเพื่อขึ้นปกครองญี่ปุ่น แต่อิเอยาซุในฐานะที่เป็นข้ารับใช้คนสำคัญของโอดะ โนบูนางะ และมีกำลังพลมาก ยังเป็นอุปสรรคขัดขวางการเถลิงอำนาจของฮาจิบะ ฮิเดโยชิ จนกระทั่งเมื่อโอดะ โนบุกะสึ (織田信雄) บุตรชายคนที่สองของโอดะ โนบูนางะ ซึ่งไม่พอใจการยึดอำนาจของฮิเดโยชิและต้องการที่จะสืบทอดตระกูลโอดะ จึงได้มาขอความช่วยเหลือจากอิเอยาซุ ไดเมียวผู้ยิ่งใหญ่ทั้งสองจึงสู้รบกันในยุทธการโคะมะกิและนะงะกุเตะ (小牧・長久手の戦い) ในค.ศ. 1584 แต่ไม่ปรากฏมีผู้แพ้ชนะเสียทีทั้งสองฝ่ายจึงเจรจาสงบศึก โดยที่ตระกูลโทกูงาวะยอมที่จะเป็นพันธมิตรของฮิเดโยชิ และฮิเดโยชิได้ส่งน้องสาวของตนคือ ท่านหญิงอาซาฮิ (朝日姫) มาเป็นภรรยาเอกคนใหม่ของอิเอยาซุ

ทั้งโทโยโตมิ ฮิเดโยชิ และโทกูงาวะ อิเอยาซุ ต่างหวาดระแวงกันตลอดมา โดยเฉพาะในคราวสงครามกับตระกูลโฮโจ (Hōjō, 北条) ในค.ศ. 1590 ในแถบคันโต อิเอยาซุได้เคยเป็นพันธมิตรกับโฮโจ อุจิมะซะ (Hōjō Ujimasa, 北条氏政) เมื่อครั้งสงครามกับตระกูลทาเกดะ และได้ยกบุตรสาวของตนคือ ท่านหญิงโทะกุ (Toku-hime, 督姫) ให้ไปแต่งงานกับโฮโจ อุจินะโอะ (Hōjō Ujinao, 北条氏直) ทายาทของโฮโจ อุจิมาซะ ฮิเดโยชิทราบความจริงข้อนี้เป็นอย่างดี และแม้จะขอทัพตระกูลโทกูงาวะเป็นกำลังสำคัญแต่ก็มีความหวาดระแวงอย่างมาก จึงร้องขอให้อิเอยาซุส่งบุตรชายคือ นากะมารุ มาเป็นตัวประกันที่ปราสาทโอซากะ การล้อมปราสาทโอดาวาระของตระกูลโฮโจ จบลงด้วยชัยชนะของฝ่ายโทโยโตมิ และโฮโจ อุจิมะซะได้กระทำการเซ็ปปุกุ ชัยชนะในครั้งนี้ทำให้ฮิเดโยชิเข้าควบคุมแถบคันโตได้อย่างสมบูรณ์ หลังจากศึกในครั้งนี้ฮิเดโยชิได้ตอบแทนอิเอยาซุ ด้วยการขับตระกูลโทกูงาวะออกจากแคว้นมิกาวะ อันเป็นฐานที่มั่นของตระกูลโทกูงาวะมาเกือบหนึ่งร้อยปี และมอบดินแดนทางแถบคันโตอันห่างไกลและกันดารที่เคยเป็นของตระกูลโฮโจให้ปกครอง อิเอยาซุจึงได้เลือกปราสาทเอโดะ เป็นฐานที่มั่นใหม่ของตระกูลโทกูงาวะ

อิเอยาซุยังได้หลีกเลี่ยง ที่จะส่งกองทัพของตนเข้าร่วมการรุกรานอาณาจักรโชซ็อน (การรุกรานเกาหลีของญี่ปุ่น (พ.ศ. 2135-2141)) ของฮิเดโยชิในค.ศ. 1592 เป็นรักษากำลังทหารของตนเอง ไม่ให้เสียไปกับสงครามที่ไม่คุ้มค่า